Если в раке и есть какое-то утешение, то, возможно, разрушительная болезнь умирает вместе с носителем. Или так давно предполагалось. Однако недавние исследования выявили некоторые формы рака, которые передаются, переходя от одного хозяина к другому. Действительно, один такой заразный рак, известный как трансмиссивная венерическая опухоль собак (CTVT), сохранялся у собак в течение тысяч лет.
В новом комментарии, появившемся в выпуске журнала Science от 2 августа, Карло Мейли и Дэррил Шибата описывают динамику этого заболевания, передающегося половым путем, которое возникло у одного древнего животного, жившего до восьми лет.5 тысячелетий назад.
Интересно, что исследование долгосрочной эволюции рака в нескольких поколениях с помощью CTVT может пролить новый свет на то, как рак человека развивается в течение типичного течения болезни, и может вдохновить на новые подходы к лечению рака, который остается второй ведущей причиной смерти во всем мире.
"Раки развиваются, и наши стратегии борьбы с раком должны это учитывать," Мали говорит. В будущем мы надеемся сохранить долгосрочный контроль над этими развивающимися опухолями. CTVT увлекателен, потому что показывает нам, как рак может развиваться в долгосрочной перспективе."
Мэйли – исследователь в Центре биодизайна биокомпьютеров, безопасности и общества, Центре иммунотерапии, вакцин и виротерапии и Центре механизмов эволюции в Университете штата Аризона, а также в Школе естественных наук АГУ. Он является директором недавно созданного Аризонского центра рака и эволюции (ACE). Шибата – профессор отделения патологии в USC и содиректор центра ACE.
Появляются зловещие знаки
Примеры заразного рака у людей существуют, но они остаются чрезвычайно редкими и никогда не распространялись за пределы второго хозяина. Однако другим животным повезло меньше, и они могут стать жертвами целого ряда трансмиссивных видов рака, которые различаются по степени воздействия.
В 1996 году загадочная болезнь охватила популяции животных в центральных высокогорных районах Тасмании. Тасманские дьяволы на острове умирали от ужасной опухоли лица. Сначала подозреваемым виновником быстро распространяющейся эпидемии был вирус. Но когда были исследованы отпечатки ДНК пораженных дьяволов, исследователи сделали замечательное открытие. Опухолевые клетки были генетически отличны от собственных здоровых клеток дьявола, но они соответствовали опухолевым клеткам, взятым у других тасманийских дьяволов, с опухолевым заболеванием лица. Как будто опухолевые клетки были клонированы и трансплантированы каждому пораженному животному. Заболевание было положительно идентифицировано как агрессивно смертельный трансмиссивный рак.
Текущий комментарий касается CTVT, который вызывает гротескные мокнущие опухоли, поражающие область гениталий у собак. Когда исследователи секвенировали клетки этих опухолей, результаты повторили те, что наблюдались у тасманских дьяволов. Все раковые клетки имели общий набор генетических вариантов, которые не проявлялись в здоровых клетках собак. Это привело к поразительному выводу: CTVT – это не просто заболевание, которое иногда развивается у собак. Он возник только один раз, у одной собаки, и с тех пор передавался на протяжении веков от одного животного к другому.
Когда были обследованы две собаки с CTVT, одна в Бразилии, а другая в Австралии, каждая из которых принадлежала к разным породам, их опухолевые клетки имели почти 2 миллиона мутаций, которые не были обнаружены в нормальной собачьей ДНК. Хотя геном CTVT значительно отличался от исходного генома собаки, он оставался удивительно стабильным с течением времени.
Собачьи годы
В отличие от безжалостного рака, опустошающего тасманских дьяволов, CTVT редко бывает смертельным. Вместо этого он обычно сохраняется в течение нескольких месяцев, прежде чем будет очищен иммунной системой собаки. (См. Рисунок, основанный на генетическом секвенировании того, как могла выглядеть первая собака, несущая CTVT.)
Недавние исследования CTVT, проведенные Адриеном Баез-Ортегой и его коллегами, продвигают необычную историю этого заболевания. Их выводы публикуются в текущем выпуске журнала Science и находятся в центре внимания комментариев Мали и Шибаты.
Баез-Ортега, исследователь из Кембриджского университета, секвенировал опухоли у 546 собак по всему миру. Результаты показали огромную древность CTVT, которая передавалась собаками от 4000 до 8500 лет. Для эволюционных биологов, таких как Мэйли и Шибата, полученные данные являются разоблачением, отчасти потому, что CTCV, похоже, прекратил развиваться задолго до того, как распространился по всему миру.
Новые направления
Изучение клеток, происходящих от трансмиссивных раковых образований, таких как CTVT, дает ценные подсказки для биологов, заинтересованных в развитии рака человека. Изучение эволюции соматических клеток по всему миру и в течение значительного периода времени помогает исследователям понять тонкую динамику эволюционных процессов, связанных с раком. (Напротив, наблюдать за жизнью и смертью клеток с течением времени у отдельного пациента очень сложно.)
Возможно, наиболее важным наблюдением, полученным в результате секвенирования генома CTVT, является то, что рак не является неизбежно прогрессирующим заболеванием. Скорее, опухоли могут достичь оптимального состояния, которое может стабилизироваться с течением времени, демонстрируя незначительный или нулевой дополнительный прирост биологической пригодности – способности выживать и воспроизводиться.
Как правило, опухоли сохраняются и наносят ущерб, вызывая многочисленные мутации. Хотя большинство из них не влияют на выживаемость раковых клеток или даже вредны, некоторые из них обладают адаптивным преимуществом для клеток, повышая их выживаемость. Они известны как драйверные мутации, и, как следует из названия, они ответственны за неумолимое распространение рака. Драйверные мутации генерируют клетки, способные противостоять лечению рака.
Похоже, что CTVT развивался нейтрально с момента своего появления, накапливая мутации, которые не влияют на приспособленность. Таким образом, для успешного развития CTVT у собак требуется лишь несколько незначительных корректировок генома. Отсутствие постоянного естественного отбора при CTVT также свидетельствует о том, что болезнь не оказала значительного влияния на выживаемость и воспроизводство собак.
Стабильность CTVT с течением времени дает надежду на то, что некоторые медленно растущие раковые опухоли человека, устойчивые к традиционной терапии, например рак простаты, можно приручить и контролировать. Этого можно достичь с помощью так называемых адаптивных методов лечения, которые стремятся ограничить рост опухоли, в отличие от агрессивных методов лечения, направленных на полное искоренение, которые неизменно отбирают устойчивые и часто летальные варианты клеток. Пилотное клиническое испытание этого подхода при метастатическом раке груди скоро начнется в кампусе клиники Мэйо в Аризоне в сотрудничестве с ASU.
Кажется вероятным, что продолжающиеся исследования клеточной эволюции в CTVT дадут дальнейшее понимание сложных траекторий клеток и генетических трансформаций в ряде раковых заболеваний человека и вдохновят на инновационные методы борьбы с этим заболеванием.
"Большинство видов рака могут развиваться только в течение нескольких десятилетий, прежде чем умрут вместе с хозяином," Мали говорит. "CTVT – невероятный естественный эксперимент, который показал нам, что для достижения оптимального состояния раку не нужно много времени. Удивительно, что он не обнаружил дополнительных приспособлений за тысячи лет, даже когда он заразил все разные породы собак во всех различных средах по всему миру."