Исследование Университета Пердью проливает свет на то, как децитабин, лекарство от рака обращает повреждение клеток, и определяет потенциальный биомаркер, который может указывать на стадию рака у пациента и реакцию на лечение.
Команда под руководством Джозефа Ирудаяраджа, профессора сельскохозяйственной и биологической инженерии, показала, что децитабин борется с некоторыми эффектами рака, занимая место нуклеотидного цитозина в определенных местах на реплицирующейся цепи ДНК. Имитируя цитозин, препарат помогает "приручить" раковые клетки путем включения генов-супрессоров опухолей и выключения онкогенов, генов, которые могут привести к тому, что нормальная клетка станет злокачественной.
Команда также обнаружила, что децитабин вызывает неожиданное увеличение количества молекулы, известной как 5-гидроксиметилцитозин, или 5hmC. Поскольку многие виды рака вызывают резкое падение уровня 5hmC, повышение уровня 5hmC может быть признаком того, что лечение рака работает.
"Мы думаем, что экспрессия 5hmC может использоваться в качестве биомаркера для определения стадии или агрессивности рака и, возможно, для указания эффективности лечения рака," Ирудаярадж сказал. "Это может помочь нам отслеживать клинический успех пациентов, получающих децитабин."
Исторически рак был связан с мутациями и ошибками в геноме. Но в последние несколько десятилетий исследования показали, что рак также оказывает значительное влияние на эпигеном, набор химических соединений, которые определяют, какие гены экспрессируются и когда. Хотя каждая клетка вашего тела содержит весь ваш генетический код, эпигенетический процесс, называемый метилированием, определяет, как функционирует клетка – например, активируя необходимые гены для дифференциации клетки кожи от клетки глаза.
Рак, однако, может перехватывать паттерны метилирования, передаваемые от клетки к клетке, отключая гены, подавляющие образование опухолей, и активируя гены, которые заставляют клетку быстро делиться без дифференциации. Могут возникнуть опухоли – массы клеток, которые не выполняют полезных функций в организме.
Децитабин, один из первых эпигенетических препаратов, помогает обратить вспять измененные паттерны метилирования в раковых клетках, но точный механизм его действия неизвестен. Используя комбинацию моделей, Ирудаярадж и его коллеги-исследователи выдвинули гипотезу, что децитабин занимает место цитозина в стратегических позициях на реплицирующихся цепях ДНК в раковых клетках.
Когда фермент пытается добавить метильную группу, чтобы заглушить децитабин – следуя шаблонам, диктуемым раком, – лекарство удерживает его на месте, предотвращая метилирование. Это запускает другую группу ферментов для преобразования метилированного цитозина на родительской цепи ДНК в 5hmC, молекулу, биологическая функция которой еще не известна.
Исследовательская группа подтвердила повышение уровня 5hmC в лейкозных клетках, обработанных децитабином.
Басудев Чоудхури, постдокторант кафедры медицинской химии и молекулярной фармакологии и первый автор исследования, описал роль децитабина как текстового редактора, восстанавливающего смысл искаженного предложения, и сравнил традиционную химиотерапию, которая уничтожает раковые клетки, с кнопка удаления.
"Думайте о нуклеотидах как об алфавите, с помощью которого наши клетки составляют сообщения," сказал Чоудхури, который проводил исследование в качестве докторанта в лаборатории Ирудаяраджа. "Эпигенетика помогает преобразовать эти сообщения в такие действия, как производство белков. Но рак может путать сообщения, делая их бессмысленными. Децитабин помогает пересмотреть сообщения, чтобы их можно было понять."