После болезни Альцгеймера болезнь Паркинсона (БП) является ведущим нейродегенеративным заболеванием, которым страдают около миллиона американцев, при этом ежегодно диагностируется 50 000 новых случаев. Прогрессирующее заболевание нервной системы, влияющее на движение, БП обычно поражает взрослых в среднем возрасте. Во многих случаях распространение болезни на другие области мозга приводит к деменции при болезни Паркинсона, характеризующейся ухудшением памяти, разума, внимания и планирования.
В новом исследовании Трэвис Данкли, доктор философии., исследователь из Института биодизайна Университета штата Аризона изучает генетические модификации, связанные с развитием БП и деменции, связанной с БП, предлагая новые инструменты исследования.
В исследовании, опубликованном в текущем выпуске журнала Neurology Genetics, используется секвенирование РНК для освещения двух явлений, связанных с началом болезни Паркинсона, дифференциальной экспрессией генов и альтернативным сплайсингом генов.
В исследовании отслеживаются изменения конкретных генов, вовлеченные в развитие болезни Паркинсона, и отмечается, что экспрессия генов и альтернативный сплайсинг предлагают дополнительную информацию, имеющую решающее значение для полного понимания прогрессирования заболевания. Полученные данные углубляют научное понимание болезни, предлагая новые возможности для более полной диагностики.
"Эта работа показывает, что дегенерация ключевых функциональных областей мозга при болезни Паркинсона является более сложной генетически, чем считалось ранее," Данкли говорит. "Очень небольшие изменения в способе обработки генов, а не только большие изменения в том, как гены включаются или выключаются, могут способствовать развитию болезни Паркинсона."
Доктор. Данкли – исследователь в недавно созданном Исследовательском центре нейродегенеративных заболеваний – уникальном партнерстве между Университетом штата Аризона (ASU) и Banner Health. Исследовательский альянс занимается продвижением научных исследований, лечения и профилактики болезней Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
Заключив брак с Banner Health из Феникса, одной из крупнейших некоммерческих систем здравоохранения страны, с огромными ресурсами Университета штата Аризона (ASU), одного из крупнейших государственных исследовательских университетов страны, NDRC стремится стать национальным центром исследований в области здравоохранения. нейродегенеративные заболевания, от которых ежегодно страдают миллионы людей и которые наносят все больший финансовый урон перегруженной системе здравоохранения.
Одно только экономическое бремя ДП составляет десятки миллиардов долларов в год, и ожидается, что эта цифра будет существенно расти по мере старения населения.
Постоянная угроза
Болезнь Паркинсона поражает примерно 1 процент людей старше 50 лет, причем заболеваемость заметно увеличивается с возрастом. В настоящее время нет лекарства от этой болезни, хотя для облегчения некоторых симптомов могут использоваться лекарства и хирургическое вмешательство.
Нейроны, расположенные в области мозга, известной как черная субстанция, являются основной мишенью для болезни Паркинсона. Некоторые из этих нейронов вырабатывают дофамин, количество которого уменьшается по мере развития болезни, вызывая ухудшение нормального движения.
Нейровоспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и аберрантное альтернативное сплайсинг – все это вовлечено в траекторию болезни Паркинсона, хотя точные причины болезни – включая ухудшение дофаминергических нейронов в среднем мозге, сопровождающееся высоким уровнем деменции – остаются неясными.
Основные симптомы БП – тремор кистей, рук, ног, челюсти и лица; брадикинезия (или замедленность движений); скованность и ригидность конечностей и туловища, нарушение равновесия и координации. Потери клеток в других областях мозга, включая ствол мозга и обонятельную луковицу, также были причастны к болезни Паркинсона.
Основным неврологическим признаком заболевания является образование так называемых телец Леви – микроскопических агрегатов белка, известного как α-синуклеин. Тельца Леви также вовлечены в другие неврологические расстройства, включая деменцию с тельцами Леви (ДЛБ). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и деменция при болезни Паркинсона могут быть связаны с нарушениями обработки мозгом α-синуклеина.
Преобразование последовательности
В последнее десятилетие исследования экспрессии генов быстро продвинулись вперед, отчасти благодаря успешному секвенированию генома человека. Набор технологий, известных как секвенирование следующего поколения, позволяет недорогое и быстрое секвенирование ДНК и РНК, революционизируя изучение геномики и молекулярной биологии. Генетические корреляты болезни Паркинсона недавно были исследованы, хотя механизмы, связанные с клеточной дегенерацией, остаются плохо изученными.
В текущем исследовании секвенирование РНК использовалось для оценки дифференциальной экспрессии генов в области мозга, известной как задняя поясная извилина коры, с использованием образцов из неврологически нормального мозга, пациентов с болезнью Паркинсона и пациентов с деменцией Паркинсона. Посмертные образцы коры задней части поясной извилины были взяты из банка мозга Института исследований здоровья Banner Sun.
Было обнаружено, что ряд генов сверхэкспрессируется при двух болезненных состояниях по сравнению с нормальным контролем. Интересно, что некоторые сверхэкспрессированные гены играют роль в иммунной функции, в то время как гены, ответственные за передачу сигналов в клетке или за структуру структурной опорной сети клетки (известной как цитоскелет), были недостаточно экспрессированы у людей с болезнью Паркинсона.
В исследовании сообщается о 20 основных дифференциально экспрессируемых генах при деменции при БП и БП, сравнивая их с контрольной группой здоровых людей. Гены, демонстрирующие сверхэкспрессию, включали гены, участвующие в перемещении клеток, связывании рецепторов, передаче клеточных сигналов и ионном гомеостазе. Недоэкспрессированные гены участвуют в передаче сигналов гормонов.
Однако существующие исследования экспрессии генов у пациентов с болезнью Паркинсона могут не рассказать всей истории генетической патологии. Альтернативный сплайсинг генов, наблюдаемый в новом исследовании, также может быть решающим фактором. Применение информации об альтернативном сплайсинге, а также о дифференциальной экспрессии генов дает более детальную картину того, как болезнь Паркинсона повреждает мозг и вызывает обычно наблюдаемые симптомы.
Гены экспрессируются и сращиваются
Предыдущие исследования показали, что болезнь Паркинсона связана с генетическими аберрациями, особенно с мутациями в гене, известном как LRRK2. В новом исследовании дополнительно оцениваются варианты сплайсинга, потенциально связанные с болезнью Паркинсона.
Альтернативный сплайсинг – это распространенный механизм контроля генов, позволяющий одному гену кодировать несколько белков. Этот процесс часто происходит, когда сегменты последовательности ДНК в гене, известные как экзоны, пропускаются в процессе их транскрипции в РНК. Альтернативно сплайсированная мРНК затем транслируется в варианты белка, несущие разные аминокислотные последовательности (см. Иллюстрацию).
Альтернативный сплайсинг встречается примерно в 95 процентах генов человека и отвечает за огромное расширение палитры полезных белков Природы. Этот феномен помогает объяснить ошеломляющую биологическую сложность и разнообразие людей, несмотря на наличие всего лишь 20 000 генов, кодирующих белок. Однако тот же процесс альтернативного сплайсинга может производить аберрантные белки, связанные с болезненными состояниями, включая БП.
В новом исследовании сообщается о значительном альтернативном сплайсинге специфичных для болезни генов в коре головного мозга пациентов с БП и БП-деменцией. В частности, исследователи исследовали кору задней части поясной извилины, где распространение PD-связанного белка α-синуклеина связано с PD-деменцией.
Результаты показали, что гены, наиболее дифференциально экспрессируемые при БП, отличаются от генов, демонстрирующих наивысшую степень альтернативного сплайсинга. Следовательно, обычное профилирование генов не учитывает важную генетическую информацию, имеющую отношение к развитию и прогрессированию БП. Некоторые из наблюдаемых альтернативных сплайсингов были ограничены пациентами с БП, демонстрирующими деменцию, в то время как другие были связаны только с БП.
Подробный анализ альтернативных событий сплайсинга может выявить аберрантное сплайсинг ключевых генов болезни. Этот процесс может стимулировать прогрессирование заболевания несколькими способами. С одной стороны, альтернативный сплайсинг может спровоцировать повышенную активность определенных путей, способствуя возникновению или прогрессированию заболевания. В качестве альтернативы клетки, находящиеся в бедственном положении во время прогрессирования БП и деменции БП, могут подвергаться измененному сплайсингу в результате широко распространенной дисфункции. Авторы отмечают, что будущие исследования помогут различить эти возможности, пролив дополнительный свет на эту разрушительную болезнь.
"Мы надеемся, что дальнейшее разъяснение роли этих недавно идентифицированных вариантов генов в процессе болезни предоставит новые цели для лечения, которое может замедлить или остановить неумолимую дегенерацию мозга."