Отсутствие белка, активирующего противовирусную защиту организма, может вызвать редкое ревматоидное аутовоспалительное заболевание, которое поддается лечению с помощью одобренного FDA класса препаратов, известных как ингибиторы TNF (фактора некроза опухоли), глобальная исследовательская группа под руководством Mount Sinai. нашел.
Состояние, которое теперь называется дефицитом TBK1, ранее было известно ученым, но его название, причина и лечение были впервые определены в исследовании, опубликованном 6 августа в Cell.
Ученые сообщили, что отсутствие белка, известного как TBK1 (TANK-связывающая киназа 1), делает клетки уязвимыми для резкой формы запрограммированной гибели клеток в ответ на TNF, но этот генетический дефект можно эффективно и быстро устранить с помощью терапевтических средств. агенты, блокирующие источник воспаления.
Гомозиготные мутации в TBK1, которые возникают, когда копии аберрантного гена, кодирующего белок, передаются обоими родителями, чрезвычайно редки. Основываясь на прошлых исследованиях на мышах и культурах клеток человека, исследователи предположили, что эти мутации сделают людей восприимчивыми к широкому спектру вирусных инфекций. Вместо этого они обнаружили, что ни у одного из четырех человек в изучаемой ими когорте в возрасте от 7 до 32 лет не было признаков недостаточного противовирусного иммунитета. Скорее, все они страдали системным аутовоспалительным заболеванием, которое возникло в результате нерегулируемого ответа на TNF, важный белок, участвующий в контроле воспаления и гибели клеток.
"Передача сигналов TBK1 активирует противовирусные механизмы организма, чтобы бороться с инфекцией и блокировать различные стадии репликации вируса, а также контролировать TNF-опосредованное воспаление," говорит ведущий автор Джастин Тафт, доктор философии.D., исследователь в отделении микробиологии Института точной иммунологии и Центра врожденных ошибок иммунитета в Медицинской школе Икана на горе Синай. "Но если мутация предотвращает экспрессию гена TBK1 или нарушает его функцию, тогда клетки становятся чрезмерно чувствительными к TNF. И это может вызвать непропорционально большое количество гибели клеток, что вызывает бурный каскад мусора из умирающих клеток, который воспаляет окружающие ткани и разжигает воспаление."
Лечив людей с дефицитом TBK1 терапевтическими средствами против TNF, команда под руководством Mount Sinai подтвердила свои подозрения относительно биологии, лежащей в основе генетически обусловленного состояния. "По сути, мы определили новое заболевание и связанные с ним механизмы ауто-воспаления, которые ранее лечились стероидными препаратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или другими неспецифическими терапевтическими средствами, которые, по мнению врачей, стоило попробовать," говорит Душан Богунович, Ph.D., Директор Центра врожденных ошибок иммунитета; Доцент онкологических наук, микробиологии и педиатрии; член Института точной иммунологии и Института здоровья и развития ребенка Миндич; и старший автор исследования. "Мы смогли напрямую и эффективно воздействовать на это состояние с помощью ингибиторов ФНО, когда узнали причинные факторы воспаления. И клиническое улучшение было быстрым и значительным."
Для доктора. Тафт, работа международной группы исследователей, подчеркивает мощь все более важной области персонализированной медицины. "Мы начали с четырех человек, которые, как известно, имели гомозиготную мутацию TBK1, и провели обширную лабораторную работу, чтобы определить, как дефект может вызывать эту аутовоспалительную реакцию," говорит доктор. Taft. "И на основе генетики мы раскрыли не только вероятный механизм заболевания и новую информацию о биологии TBK1, но и определили специфическое для болезни лечение, которое значительно улучшает аутовоспалительное состояние."
Помимо горы Синай, совместные исследовательские усилия включали Медицинский центр Университета Эразма в Нидерландах, клинику Мэйо, Национальный институт геномных исследований человека, Имперский колледж Лондона, Детскую больницу SRCC и больницы Jaslok and Breach Candy в Мумбаи, Индия, и университет Хаджеттепе. в Анкаре, Турция.
Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.