Диабет 2 типа (СД2) превратился в глобальную эпидемию, от которой страдают более 380 миллионов человек во всем мире; тем не менее, существуют пробелы в знаниях в понимании этиологии диабета 2 типа. СД2 также является значительным фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), но биологические пути, которые объясняют эту связь, остаются несколько неясными. Теперь, в ходе обширного анализа генетических данных, опубликованного 28 августа 2017 года в журнале Nature Genetics, группа ученых, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, сначала изучила причины, вызывающие СД2, а затем прояснила, как СД2 и ИБС – два заболевания, которые являются основной причиной глобальной заболеваемости и смертности, связаны между собой.
Изучая информацию о последовательности генома более чем 250 000 человек, исследователи впервые обнаружили 16 новых генетических факторов риска диабета и один новый генетический фактор риска ИБС; следовательно, дает новое представление о механизмах этих двух заболеваний. Затем они показали, что большинство участков генома, которые, как известно, связаны с более высоким риском диабета, также связаны с более высоким риском ИБС. Для восьми из этих сайтов исследователи смогли идентифицировать конкретный вариант гена, который влияет на риск обоих заболеваний. Общие генетические факторы риска влияют на биологические пути, включая иммунитет, пролиферацию клеток и развитие сердца.
Полученные данные дополняют базовое научное понимание обоих этих основных заболеваний и указывают на потенциальные цели для будущих лекарств.
"Выявление этих вариантов генов, связанных как с диабетом 2 типа, так и с риском ИБС, в принципе открывает возможности для снижения риска обоих исходов с помощью одного препарата," сказал соавтор исследования Даниш Салехин, доктор философии, доцент кафедры биостатистики и эпидемиологии. "С точки зрения разработки лекарств имеет смысл сосредоточить внимание на тех путях, которые наиболее тесно связаны с обоими заболеваниями," Салехин сказал.
Исследователи начали с изучения наборов данных генома более чем 250 000 человек южноазиатского, восточноазиатского или европейского происхождения. В этой большой многоэтнической выборке они смогли подтвердить большинство известных случаев диабета "локусы риска"- сайты в геноме, где небольшие вариации ДНК были связаны с измененным, обычно более высоким риском диабета, и выявить 16 новых.
Проведя анализ данных генома, ученые также смогли идентифицировать восемь конкретных вариантов генов, которые тесно связаны с изменением риска обоих заболеваний. Семь из этих вариантов генов, как и ожидалось, увеличивали риск обоих заболеваний.
Восьмой вариант гена холестерин-транспортного белка ApoE оказался связан с более высоким риском диабета, но с меньшим риском ИБС – открытие, которое несколько озадачивает, сказал Салехин, хотя он отметил, что он согласуется с данными из исследования статинов, показывающие, что фармакологическое снижение холестерина ЛПНП может незначительно увеличить риск диабета.
Исследователи обнаружили доказательства того, что в целом генетическая связь между заболеваниями работает в одном направлении, поэтому гены риска диабета 2 типа с большей вероятностью будут связаны с более высоким риском ИБС, чем наоборот. Кроме того, могут быть некоторые пути, при которых фармакологическое снижение одного заболевания увеличивает риск другого.
"Используя данные генетики человека, можно будет разработать препараты для лечения диабета 2 типа, оказывающие либо положительное, либо нейтральное воздействие на риск ИБС; тем не менее, важно определить пути, которые снижают риск диабета 2 типа, но повышают риск ИБС, и в дальнейшем отменить их приоритетность"; сказал Салехин.
Ученые также обнаружили, что варианты генов, связанных с диабетом, имеют тенденцию различаться по своему явному влиянию на риск ИБС, в зависимости от их механизмов. Например, варианты, повышающие вероятность ожирения или высокого кровяного давления, повышают риск ИБС сильнее, чем варианты, изменяющие уровни инсулина или глюкозы.
Ученые обнаружили, что области генома, вовлеченные в двойные локусы риска диабета и ИБС, охватывают мишени некоторых существующих лекарств. Одним из таких лекарств является икозапент, компонент жирных кислот омега-3 некоторых рыбьих жиров, который снижает уровень холестерина и продается в концентрированной форме в качестве лекарственного средства, отпускаемого по рецепту.
Локусы риска двойного действия также включают область, покрывающую ген FABP4, который уже исследуется на предмет его потенциального использования в качестве мишени для лечения диабета и сердечных заболеваний. В исследованиях на мышах было показано, что ингибирование белка этого гена оказывает антиатеросклеротическое действие, т.е.е., помогает бороться с утолщением и затвердеванием жиров внутри артерий и оказывает антидиабетический эффект.
Салехин, соавтор Бенджамин Ф. Войт, доктор философии, доцент кафедры генетики, и их коллеги теперь планируют дальнейшие исследования генов двойного риска, обнаруженных в ходе исследования.
"Я надеюсь, что с доступными передовыми методами геномной инженерии мы сможем быстро преобразовать наши генетические наблюдения человека в конкретные детали, касающиеся молекулярных механизмов, участвующих как в сердечных заболеваниях, так и в диабете," сказал Войт.
Исследователи также надеются узнать больше о биологии недавно обнаруженных генов двойного риска, изучая людей, у которых есть мутации в этих генах, сказал Салехин.