Важнейший ген, препятствующий развитию опухоли, защищает иммунную атаку от рака легких, блокируя ключ к выключению Т-клеток, настроенных воинов иммунной системы, – сообщает группа исследователей из онкологического центра Андерсона Университета Техаса. Журнал Национального института рака.
“Выявление этой роли супрессирующего опухоль p53 обеспечивает как потенциальный биомаркер ответа на важные новые препараты для иммунотерапии рака, так и возможный новый терапевтический путь лечения,” сказал Джеймс Уэлш, M.D., доцент кафедры радиационной онкологии в MD Anderson и старший автор.
Это доклиническое исследование показывает, что экспериментальный препарат, который в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний, может заменить функцию защиты иммунитета, утраченную при сбое p53.
Ген p53 поврежден, отсутствует или недостаточно экспрессируется в 42 процентах случаев распространенного рака и 70 процентах случаев рака легких. На сегодняшний день это самая распространенная мутация при раке. По данным Национального института рака, рак легких является ведущей причиной смерти от рака в США: в 2015 г. было поставлено 221 200 новых диагнозов и 158 040 смертей.
Ученым давно известно, что p53 играет центральную роль в борьбе с раком, регулируя процесс, который заставляет аномальные клетки восстанавливать себя, а в противном случае – убивать себя.
Уэлш и его коллеги обнаружили, что p53 также блокирует белок PDL1, который опухолевые клетки могут использовать для остановки иммунной атаки. Подобно ключу, PDL1 соединяется и активирует молекулу контрольной точки, называемую PD1, обнаруженную на поверхности Т-клеток, которая отключает эти лейкоциты-убийцы. Два препарата, ингибирующих PD1, пембролизумаб (Кейтруда) и ниволумаб (Опдиво) были одобрены в этом году для лечения метастатического рака легких. Оба препарата помогают значительной части пациентов, но не всем.
p53 запускает miR-34a для предотвращения PDL1
Первый автор Мария Анжелика Кортес, Ph.D., преподаватель экспериментальной радиационной онкологии, идентифицировал механизм, с помощью которого p53 блокирует экспрессию PDL1.
“Взаимодействие специфично: p53 активирует микроРНК miR-34a, которая, в свою очередь, напрямую блокирует экспрессию PDL1,” сказал Кортес. “Если вы теряете функцию p53, тогда miR-34a теряется и PDL1 сверхэкспрессируется.”
В отличие от матричных РНК, продуцируемых генами, которые приводят к выработке определенных белков, микро РНК не кодируют белки, а вместо этого регулируют другие гены.
В то время как p53 был связан с другими аспектами иммунного ответа, статья JNCI является первой, которая связывает его с уклонением от иммунитета опухолями и регуляцией PDL1.
Команда провела серию экспериментов с клеточными линиями, базами данных для прогнозирования мишеней miRNA и образцами опухолей от пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Затем на мышиной модели НМРЛ они показали, что MRX34, отдельно или с лучевой терапией, снижает экспрессию PDL1, предотвращая истощение Т-клеток.
MRX34, первая в своем классе терапия рака на основе miR-34, разрабатываемая Mirna Therapeutics в Остине, штат Техас, содержит синтетическую версию природного miR-34a в жировой наночастице, называемой липосомой. Препарат находится в фазе I клинических испытаний запущенных солидных опухолей, рака печени и гематологических злокачественных новообразований в MD Anderson и других онкологических клиниках.
Исследователи проанализировали образцы опухолей из Атласа генома рака 181 пациента с НМРЛ. Экспрессия p53 и PDL1 обратно коррелировала, когда один был высоким, другой – низким, и наоборот. Опухоли с мутированным р53 имели более высокие уровни PDL1 и более низкие уровни miR-34a.
Высокий уровень p53, miR-34a увеличивает выживаемость
Пациенты с низким уровнем PDL1 и высокой экспрессией p53 или с высокими уровнями p53 и miR-34a имели более длительную медианную выживаемость, чем пациенты с низкой экспрессией p53 и miR-34a и более высоким уровнем PDL1.
Вынужденная экспрессия miR-34a в клеточных линиях NSCLC подавляла PDL1. Введение MRX34 в опухоли рака легких у мышей увеличивало уровни miR-34a и снижало уровни PDL1. Команда также показала, что miR-34a связывается с определенным сайтом в гене PDL1, чтобы блокировать его экспрессию.
Исследователи рандомизировали мышей для контроля, MRX34, лучевой терапии или комбинации MRX34 и радиации. Все группы лечения привели к увеличению количества Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, снижению количества Т-клеток, положительных по контрольной точке PD1, и замедлению роста опухоли, причем комбинация имела самые сильные эффекты.
Следующие шаги
Текущие исследования включают ретроспективный анализ клинических исходов пациентов, получавших ингибиторы PD1, чтобы определить, является ли статус p53 или miR-34a прогнозируемым ответом при начальной биопсии.
В то время как пациенты с PDL1 в их опухолях имеют более высокий уровень ответа на ингибиторы контрольных точек PD1, часть пациентов без биомаркера также реагирует на эти препараты. Поэтому необходимы дополнительные биомаркеры для дальнейшего лечения, сказал Кортез.
В лаборатории команда объединяет MRX34 с ингибитором PD1, чтобы увидеть, улучшает ли комбинация ответ опухоли, сказал Уэлш.
Меня тут геофизическая компания заинтересовала, мне кажется такая информация порадует и заинтересует очень многих. По этому, если вам это интересно, то стоит обязательно посмотреть.