Большинство редких заболеваний передаются по наследству. Но, несмотря на значительный прогресс в исследованиях генома, в большинстве случаев их точная причина остается неясной. Однако обнаружение основного генетического дефекта является предпосылкой для их окончательного диагноза и разработки инновационных подходов к их лечению.
Ученые из Института молекулярной генетики Макса Планка и Института медицинской генетики в Charite Universitatsmedizin – Berlin преуспели в использовании нового процесса, с помощью которого все гены в геноме человека могут быть проанализированы одновременно. Этот процесс был впервые использован на трех детях в семье, страдающих редкой формой умственной отсталости (синдром Мабри).
Анализ выявил мутацию в гене PIGV, которая приводит к неспособности белков, например щелочной фосфатазы, закрепляться на поверхности клеточных мембран. Результаты показывают, что новые процессы секвенирования генома подходят для отслеживания отдельных мутаций в геноме и для идентификации этих мутаций как причины редких заболеваний. (Nature Genetics, 29 августа 2010 г.)
Исследователи из Берлина впервые применили технологию высокопроизводительного секвенирования для выявления генетического дефекта, лежащего в основе очень редкого заболевания. "Это было похоже на пресловутый поиск иголки в стоге сена. Мы выделили только 22000 генов из всего генома, расшифровали их последовательность и исследовали на наличие мутаций. Используя новый биоинформатический анализ, мы смогли ограничить количество кандидатов на мутации до двух, один из которых в конечном итоге отвечает за синдром Мабри," объясняет Михал Рут Швайгер из Института молекулярной генетики Макса Планка. Доступные результаты позволят, например, идентифицировать генетический риск у затронутых пар, которые хотели бы иметь детей.
Синдром Мабри – это редкое рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает умственную отсталость, судороги и характерные мутации в крови больных. Повышенный уровень фермента щелочной фосфатазы, который обычно играет роль в метаболизме костей, можно измерить в крови. Исследователям удалось показать, что в случае синдрома Мабри ген PIGV мутирован. PIGV, в свою очередь, кодирует фермент, который участвует в образовании якоря GPI. Эта молекула углеводов связывает белки с клеточной мембраной. По словам ученых из Берлина, ген PIGV мутирован таким образом, что щелочная фосфатаза не связана должным образом с клеточной мембраной. Он отделяется от мембраны, накапливается в крови и тем самым приводит к повышению уровня в крови. Исследователи предполагают, что PIGV в головном мозге отвечает за закрепление многих других белков и что эта неисправность отвечает за умственную отсталость, связанную с синдромом Мабри.
На основе этих результатов ученые смогут провести дальнейшие исследования болезни и разработать новые варианты ее лечения. Разработанные здесь методы анализа генома позволяют идентифицировать мутации даже в случае крайне редких заболеваний и представляют собой важный шаг вперед в направлении индивидуализированной молекулярной медицины.