Наличие одной копии apoE4 гена более чем удваивает возможность человека развивающейся заболевании Альцгеймера, и наличие двух копий гена увеличивает риск 12-кратным, если сравнивать с самый распространенной версией гена, apoE3.apoE4 ген формирует белок того же самого имени. apoE4 белок отличается от apoE3 белка лишь на один пункт, но что единственного трансформации достаточно, дабы поменять его основную структуру и, так, его функцию. Ученые были неясны о том, из-за чего apoE4 так больше причиняет ущерб клеткам головного мозга, чем другие версии белка.В новом изучении, опубликованном по собственной природе Медицина, исследователи продемонстрировали, как apoE4 присуждает собственный риск для заболевания Альцгеймера в клетках людской мозга.
Помимо этого, они смогли стереть ущерб, нанесенный apoE4, поменяв его, с маленькой молекулой, в надёжную подобную apoE3 версию.Лучшая модельБольшая часть перспективной разработки заболевания Альцгеймера и разработки лекарственного средства сделаны в моделях мыши заболевания.
Но последовательность неудач испытания побудила ученых обращаться к вторым моделям.«Разработка лекарственного средства для заболевания Альцгеймера была по большей части разочарованием за прошлые 10 лет», говорят ведущий создатель Ядун Хуан, Мэриленд, врач философии, директор Центра и главный следователь Переводного Продвижения в Gladstone. «Большое количество наркотиков трудятся красиво в модели мыши, но до сих пор они все потерпели неудачу в клинических опробованиях. Одно беспокойство в области было то, как не хорошо эти модели мыши вправду подражают людской заболевании».
Вместо этого Хуан решил применять клетки человека, дабы смоделировать заболевание и проверить новые наркотики. Благодаря позванной плюрипотентной технологии стволовой клетки его команда смогла изучить, в первый раз, эффект apoE4 на клетках людской мозга. Дабы сделать так, исследователи создали нейроны из клеток кожи, пожертвованных больными, страдающими заболеванием Альцгеймера, с двумя копиями apoE4 гена, и от здоровых людей, у которых было две копии apoE3 гена.
Исследователи подтвердили, что в людских нейронах деформированный apoE4 белок не имеет возможности функционировать верно и разломан на вызывающие заболевание фрагменты в клетках. Данный процесс приводит ко многим проблемам, в большинстве случаев находимым при болезни Альцгеймера, включая накопление белка tau и крахмалистых пептидов.В частности, присутствие apoE4 не изменяет производство крахмалистой беты в нейронах мыши. Но в клетках человека, ученые увидели, что apoE4 имеет весьма ясный эффект на повышение крахмалистого бета производства, которое выделяет, что различие в разновидностях в пути apoE4 руководит крахмалистым бета метаболизмом.
«Имеется ответственное различие в разновидностях в эффекте apoE4 на крахмалистой бете», говорит Чэнчжун Ван, врач философии, первый создатель на бумаге и бывший исследователь в Gladstone. «Увеличенное крахмалистое бета производство не увидено в нейронах мыши и имело возможность возможно растолковать кое-какие несоответствия между людьми и мышами относительно эффективности препарата. Это будет крайне важной информацией для будущей разработки лекарственного средства».Фиксация токсичного белка
Когда ученые подтвердили, что apoE4 вправду, вправду, причиняет ущерб в клетках человека, которые связаны с заболеванием Альцгеймера, главный вопрос остался: как присутствие apoE4 ведет к повреждению клетки? Присутствие apoE4 ведет к утрата обычной функции apoE3, либо добавление apoE4 приводит к токсичным эффектам?«Значительно принципиально важно обратиться к этому вопросу, по причине того, что это изменяется, как Вы разглядываете проблему», растолковывает Хуан, что есть кроме этого учителем патологии и невралгии в Сан-Франциско UC. «Если бы ущерб нанесен из-за утраты функции белка, Вы желали бы расширить уровни белка, дабы добавить те функции. Но в случае если накопление белка ведет к токсичной функции, Вы желаете понизить производство белка, дабы заблокировать его негативное действие».
Дабы ответить на данный вопрос, исследователи изучили клетки головного мозга, каковые не произвели ни одну форму apoE белка, и нейроны наблюдали и функционировали совершенно верно так же, как клетки с apoE3. Но, в случае если исследователи добавили apoE4, клетки стали пронизанными патологиями, которые связаны с заболеванием Альцгеймера. Это открытие показывает, что присутствие apoE4 – а не отсутствия apoE3 – содействует заболевании.Наконец, исследователи искали методы вернуть отклонения, вызванные apoE4.
В более ранней работе его сотрудники и Хуан развивали класс комплексов, каковые смогут поменять структуру вредного apoE4 белка, так, это напоминает безвредный apoE3 белок, именуемый apoE4 «корректоры структуры».Рассмотрение людских apoE4 нейронов с корректором структуры устранило симптомы заболевания Альцгеймера, вернуло обычную функцию клеткам и улучшило выживание клетки. Хуан сейчас трудится со собственными сотрудниками в фармацевтической промышленности и академии, дабы улучшить комплексы, так, они смогут быть проверены в людских больных в будущем.Среди вторых ученых на изучении Рэмси Нэджм, Цинь Сюй, Да-юн Юнг, Дэвид Уокер, Морин Бэлестра, Сэо Ен Иун, Хайди Литий и юань Банды от Университетов Кожаного саквояжа.
Закари Миллер, Брюс Миллер и Мэри Мэллой от UCSF кроме этого участвовали в изучении. Это изучение финансировалось Национальным Университетом Старения, Калифорнийским Университетом Регенеративной Медицины и Фондом Roddenberry.