Исследователи из Института рака Нью-Йоркского университета, онкологического центра, назначенного NCI Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Лангоне, выявили механизм регулируемого клеточного цикла, лежащий в основе трансформации нормальных клеток в раковые. Исследование показывает важную роль, которую белковые сети могут играть в клетке, что приводит к развитию рака. Результаты исследования, опубликованные в выпуске журнала Molecular Cell от 21 октября, предполагают, что ингибирование фермента CK1 может быть новой терапевтической мишенью для лечения раковых клеток, образовавшихся в результате сбоя в сигнальном пути клетки mTOR.
В ходе исследования исследователи Института рака Нью-Йоркского университета изучили определенные мультибелковые комплексы и белковые регуляторы в раковых клетках. Исследователи определили важную роль мультибелкового комплекса под названием SCFβTrCP . Он помогает удалить из раковых клеток недавно обнаруженный белок DEPTOR, ингибитор пути mTOR. SCF (Skp1, Cullin1, F-box белок) комплексы убиквитин-лигазы отвечают за удаление ненужных белков из клетки. Эта деградация белков системой убиквитина клетки контролирует рост клеток и предотвращает злокачественную трансформацию клеток. Исследователи показывают, что подавление способности SCFβTrCP разрушать DEPTOR в клетках может привести к блокированию пролиферации раковых клеток. Кроме того, исследователи обнаружили, что активность CK1 (казеинкиназы 1), белка, который регулирует сигнальные пути в большинстве клеток, необходима для SCFβTrCP, чтобы успешно способствовать деградации DEPTOR.
"Низкие уровни DEPTOR и высокие уровни активности mTOR обнаруживаются при многих раковых заболеваниях, включая рак груди, простаты и легких," сказал старший автор исследования Мишель Пагано, доктор медицины, профессор онкологии Мэй Эллен и Джеральд Джей Риттер и профессор патологии в Медицинском центре Лангоне Нью-Йоркского университета и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Для исследователей очень важно лучше понять, как регулируется белок DEPTOR. Наше исследование показывает, что было бы полезно увеличить уровни DEPTOR во многих типах раковых клеток, чтобы ингибировать mTOR и предотвратить пролиферацию клеток."
Путь mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) регулирует рост, пролиферацию и выживание клетки, и его правильная регуляция необходима для предотвращения образования раковых клеток. DEPTOR прерывает путь mTOR, связываясь с белковыми комплексами mTOR и блокируя их ферментативную активность, сдерживая рост клеток. Это помогает поддерживать распространение и выживание раковых клеток.
Исследовательские эксперименты показали, что уменьшение белков SCFβTrCP и CK1 в клетках приводит к накоплению DEPTOR. Кроме того, DEPTOR разрушался в клетках только тогда, когда присутствовали SCFβTrCP и CK1. Таким образом, ингибирование SCFβTrCP или CK1 представляет собой новый и многообещающий способ ингибирования пути mTOR. Фармакологический ингибитор CK1 был протестирован исследователями и показал, что он успешно стабилизирует DEPTOR в клетках, в то время как другие фармакологические агенты не оказывали никакого эффекта.
"Результаты нашего исследования показывают, что DEPTOR регулируется белковым комплексом в клетках, повторно вступающих в клеточный цикл, и дерегуляция этого события может способствовать аберрантной активации пути mTOR при раке," сказал ведущий автор Шаньшань Дуань, доктор философии, научный сотрудник отделения патологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета в г. Лаборатория Пагано. "Это исследование предлагает новый подход к остановке дерегуляции пути mTOR в раковых клетках с помощью многообещающих низкомолекулярных ингибиторов CK1.Это исследование – еще один шаг вперед в преобразовании лабораторных данных в более эффективные подходы к профилактике и лечению рака."