Ученые разработали уникальное соединение, которое в лабораторных испытаниях блокирует вызывающие воспаление молекулы в клетках крови, которые, как известно, подпитывают такие заболевания, как рак и сердечно-сосудистые заболевания, не вызывая при этом вредной токсичности.
Предыдущие попытки идентифицировать новые соединения, которые подавляют молекулы так называемых активных форм кислорода (АФК) в клетках, были осложнены проблемами токсичности и отсутствием специфичности в нацеливании на молекулярные процессы. Исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати сообщают за февраль. 24 Chemistry and Biology (публикация Cell Press) они преодолели эту проблему.
Они сделали это, используя компьютерный дизайн лекарств ?? подтверждено лабораторными исследованиями воспалительных клеток человека и мыши ?? для точного нацеливания на один компонент ферментной сети, называемый NOX2. Сеть ферментов стимулирует производство АФК в лейкоцитах иммунной системы, известных как нейтрофилы. Конечная цель, по словам исследователей, заключается в создании новых препаратов, ингибирующих низкомолекулярные соединения, которые могут остановить чрезмерное воспаление и вылечить ряд заболеваний, опосредованных воспалением, которые требуют улучшенной терапии.
"Лекарства, которые эффективно и конкретно нацелены на производство АФК ферментом NOX2, представляют собой неудовлетворенную клиническую потребность, которая будет иметь далеко идущие последствия для лечения заболеваний," сказал И Чжэн, доктор философии, ведущий исследователь и руководитель отдела экспериментальной гематологии / биологии рака в Cincinnati Children’s. "Разработанный нами ведущий кандидат, Phox-I, демонстрирует многообещающую активность по ингибированию воспаления в клетках и моделях мышей."
Производство АФК в клетках является нормальной частью иммунной системы организма, так как окислительные ферменты вырабатываются белыми кровяными тельцами для атаки болезнетворных микроорганизмов. Однако при ряде патологических состояний различные факторы окружающей среды (например, острая ишемия, хронические инфекции и т. Д.).) может вызвать переизбыток биохимических сигналов. Передача сигналов происходит через регуляторный путь с участием Rac GTPases, семейства внутриклеточных преобразователей сигналов, которые усиливают продукцию ROS ферментной сетью NOX2.
Обычно Rac GTPases поддерживают программы роста и выживания клеток в организме, включая ферментную сеть NOX и ее активацию производства ROS в клетках. Когда происходит неправильная передача сигналов, они вызывают необычно высокий всплеск производства АФК и выделяют вредные химические вещества супероксида. Эта повышающая регуляция вызывает чрезмерное воспаление, которое повреждает ткани и приводит к возникновению таких заболеваний, как хроническая обструктивная болезнь легких, вызванное ишемией повреждение легких и головного мозга, а также гипертония.
Предыдущие попытки создать соединения, которые нацелены и останавливают производство вредных АФК, в том числе более раннее соединение, разработанное доктором. Лаборатория Чжэна смогла уменьшить воспаление в клетках. К сожалению, соединения не были специфичными или достаточно эффективными в отношении регуляторного пути Rac GTPase. Это означало, что соединения ингибировали несколько различных клеточных процессов ?? в том числе те, которые нужны и полезны ?? приводящий к токсичности.
Чжэн и его коллеги достигли большей специфичности и эффективности за счет разработки низкомолекулярных ингибиторов, которые они назвали Phox-I1 и Phox-I2. Ингибиторы точно нацелены и блокируют связывание сигнального сенсора фермента NOX2, называемого p67-phox, с Rac GTPase. P67-phox должен связываться с Rac GTPase, чтобы активировать ферментный комплекс оксидазы NOX2 (известный как NADPH), который производит супероксид и вызывает воспаление.
В лабораторных тестах с участием нормальных клеток крови человека, лейкозных клеток и клеток крови мышей Phox-l1 блокировал связывание p67-phox с Rac. Исследователи сообщают, что он делал это дозозависимым образом с достаточной точностью, чтобы остановить производство АФК, не вызывая нежелательной токсичности в клетках. В неопубликованных результатах испытаний на мышах, моделирующих воспаление легких, Чжэн сказал, что исследователи обнаружили, что соединения свинца Phox-I эффективны в блокировании опосредованного нейтрофилами воспаления и повреждения.
Результаты являются частью заявки пациента, поданной Cincinnati Children’s в Патентное бюро США на ингибиторы Phox-I. Центр коммерциализации технологий медицинского центра изучает возможности для быстрого продвижения продолжающихся исследований и разработок соединений, которые могли бы ускорить их переход к будущим клиническим испытаниям.
Чжэн сказал, что, хотя данные исследования описывают новаторский подход, который показывает многообещающие, требуется значительное количество дополнительных исследований, прежде чем Phox-I можно будет протестировать на людях. Исследовательская группа продолжает экспериментировать со структурными изменениями Phox-I, чтобы сделать соединения более эффективными в подавлении чрезмерного образования ROS и супероксида, не будучи токсичными для нормальных клеток. Исследователи также расширяют свои тесты на моделях мышей, чтобы увидеть, насколько эффективны соединения в безопасном предотвращении возникновения имитируемых заболеваний человека, вызванных воспалением.