Докторская диссертация А. B. M. Кайзер Манджур, М.Sc., на факультете медицинских наук, дает новое понимание двух важных с медицинской точки зрения факторов транскрипции (TF), глюкокортикоидного рецептора (GR) и андрогенного рецептора (AR), в частности, их функционального взаимодействия с двумя корегуляторными белками, IRF2BP2 (связывание с регуляторным фактором 2 интерферона. белок 2) и BCOR (корепрессор В-клеточной лимфомы 6). Для определения роли этих корегуляторов в модуляции экспрессии генов-мишеней GR и AR использовались современные общегеномные методы. Важно отметить, что результаты этой диссертации выявили целевую ген-зависимую роль корегуляторов в передаче сигналов GR и AR и предоставили понимание для разработки и разработки новых лекарств для лечения воспалительных заболеваний и рака простаты.
GR и AR – эволюционно близкие ТФ. GR присутствует почти в каждой клетке человека и опосредует действие глюкокортикоидов по регулированию тканеспецифической экспрессии генов с широким физиологическим воздействием. Синтетические ГК являются одними из наиболее широко назначаемых препаратов для лечения воспалительных заболеваний, а также широко используются при гематологических раковых заболеваниях. Однако терапевтическому эффекту ГК часто препятствуют серьезные побочные эффекты из-за их длительного и хронического использования. AR, с другой стороны, опосредует действие андрогенов для нормального развития и поддержания мужских половых характеристик. Нарушение передачи сигналов AR отвечает за широкий спектр нарушений, связанных с нечувствительностью к андрогенам, и участвует в развитии и прогрессировании рака простаты. Современные методы лечения рака простаты на поздних стадиях включают подавление передачи сигналов AR и андрогенов путем блокирования продукции андрогенов и / или связывания андрогенов с AR. Однако, несмотря на эти методы лечения, рак простаты часто прогрессирует до летальной устойчивой к кастрации формы (CRPC), при которой постоянно активируется сигнальный путь андрогенов. В дополнение к AR, корегуляторы и GR могут способствовать развитию CRPC. Таким образом, необходимы новые стратегии для улучшения терапии, нацеленной на AR и GR.
И AR, и GR регулируют экспрессию своих генов-мишеней, взаимодействуя с ДНК и корегуляторами. Корегуляторы – это белки, рекрутируемые ТФ в определенные регуляторные области генома для увеличения или подавления скорости транскрипции его целевого гена. Корегуляторы играют ключевую роль в правильной регуляции экспрессии генов-мишеней во время передачи сигналов GR и AR, и, таким образом, они становятся потенциальными новыми мишенями для лекарств.
Полногеномный анализ связывания хроматина в этой докторской диссертации показал, что IRF2BP2 и BCOR совместно встречаются в подмножествах генных энхансеров, связанных с GR и AR, которые являются частями комплексов регуляции транскрипции GR и AR. Кроме того, полногеномный анализ экспрессии генов (RNA-seq) показал, что истощение этих корегуляторов значительно изменяет экспрессию генов-мишеней GR и AR. Что наиболее важно, истощение затронуло гены, участвующие в важных клеточных путях, включая пролиферацию клеток, апоптоз и миграцию. Кроме того, результаты показали, что IRF2BP2 потенциально регулирует способность глюкокортикоидов влиять на регуляторные сигналы, такие как фактор некроза опухоли альфа, от иммунной системы. Поскольку BCOR, экспрессия которого не регулируется при раке простаты, истощение ослабляет пролиферацию и усиливает апоптоз клеток CRPC, BCOR может стать потенциальной мишенью для лекарств от рака простаты в будущем.